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胰腺癌治疗新靶点

发布时间:2019-10-09 15:48:16

胰腺癌由于具有较强的转移特性,而且在肿瘤产生早期缺乏有效的鉴别标志,因此是致死率很高的癌症类型之一。之前的研究发现,胰腺癌细胞侵染性高的本质是一些关键基因(例如KRAS,TP53,SMAD4等)的突变。另外,周围的基质细胞以及一些趋化因子也为肿瘤的扩散提供了帮助。最近,台湾中央研究院的基因组研究中心Wen-Hwa Lee课题组在《JEM》杂志发表了他们对IL17b调控胰腺癌的研究。

IL-17是一类细胞因子家族,包括6个成员(A,B,C,D,E,F),它是免疫反应中调控炎症发生的重要因素。IL17RB在许多器官组织表面具有表达,而且在肠道炎症反应中会出现IL17RB的上调。由于作者之前的研究发现IL17RB的缺失能够有效抑制乳腺癌的恶化,因此他们猜测IL-17B-IL-17RB也可能参与了胰腺癌的发生过程。

首先作者分析了胰腺癌患者的癌细胞样本,并本局其癌细胞中IL-17RB的表达量水平分成阴性,弱阳性与强阳性三组。结果显示:患者的癌细胞转移情况,术后恶化情况以及死亡情况与IL-17RB的表达水平呈现明显的正相关性。

为了证明IL17-RB与肿瘤的恶化存在逻辑关系,作者利用7种不同的人源胰腺癌细胞系,其中4种细胞IL-17RB呈阳性,另外3株呈阴性。之后,作者人为地将两株IL-17RB阳性细胞系中的IL-17RB通过RNAi的方式下调。结果显示:人为干预的细胞系相对于野生型细胞系的肿瘤群落生长效率以及侵染效率出现了明显的下降。同理,作者将两株阴性的细胞系人为过表达IL-17RB,发现过表达突变株的肿瘤群落生长效率与侵染效率均明显提升。而之后通过转染缺失ligand-binding-domain(与IL-17结合)的IL17RB则没有此效果。另外,缺失IL-17RB的阳性细胞在体内的生长速率与肿瘤形成效率也要低于对照组。以上实验暗示了肿瘤的恶化依赖于IL-17B与IL-17RB的相互作用。

由于胰腺癌细胞本省也分泌IL-17RB的配体-IL17B,作者观察了胰腺癌细胞培养中各种IL-17B的改变对肿瘤生长的影响。结果显示:shRNA下调IL-17b的表达,或者在培养中加入IL-17B的中和抗体均能抑制肿瘤的生长与侵染性,而认为过表达IL-17B则能够增强肿瘤的生长速率与侵染效果。以上实验结果证明了IL-17B对于胰腺癌恶化的促进作用。

为了深入了解这个信号背后的分子机理。作者筛查了一系列下游的基因表达水平。结果显示,IL-17RB的缺失能够导致CCL20, CXCL1, IL-8与TFF1等因子的表达量下降,而这些细胞因子本身能够促进肿瘤的生长,转移以及侵染。

最后,作者通过体内实验发现:利用一类IL17RB的中和抗体能够有效抑制胰腺癌的生长,小鼠的寿命了有了明显提高。这为将来临床上治疗胰腺癌提供了新的方向。

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